Izhajal je iz številne družine iz Manč na Vipavskem. Očetu Petru in materi Jožefi se je rodil kot šesti izmed devetih otrok. Osnovno šolo je opravil v Gočah in v Vipavi, po končani gimnaziji je iz Gorice odšel na Dunaj študirat pravo. Doktoriral je leta 1912 in se naslednje leto preselil v Ljubljano. Sprva je delal kot odvetniški pripravnik, leta 1919 pa je odprl svojo odvetniško pisarno. Aktivno je deloval v Slovenski krščanski socialni zvezi ter predsedoval Slovenski dijaški zvezi in Orlu.
V okviru svojega odvetniškega poklica se je veliko povezoval s politiko in se kmalu vanjo tudi sam vključil. Leta 1926 je postal podpredsednik Slovenske ljudske stranke, že leto kasneje pa je bil izvoljen v ljubljansko oblastno skupščino. Takrat je bila namreč Kraljevina SHS razdeljena na 33 oblasti – v Sloveniji sta bili to Mariborska in Ljubljanska oblast. Marko Natlačen je bil predsednik Ljubljanske oblasti v letih 1927–1929, poleg tega je tudi usmerjal in usklajeval delovanje obeh oblastnih samouprav. Kasneje so bile oblastne samouprave ukinjene. Do imenovanja v bana Dravske banovine je Natlačen delal kot predsednik Slovenskega katoliškega akademskega starešinstva, leta 1933 pa je bil za 21 mesecev konfiniran v Bosno.
Vodenje banskega sveta, oziroma tedaj združene Ljubljanske in Mariborske oblasti, je uradno prevzel v začetku leta 1936. V svojem mandatu si je prizadeval predvsem za izobraževanje kmečkega prebivalstva, modernizacijo in izgradnjo cestnega omrežja ter elektrifikacijo celotnega ozemlja banovine. Podpiral je številne projekte na kulturnem področju.
Ob napadih na Kraljevino Jugoslavijo leta 1941 je skupaj s pripadniki slovenskih političnih strank ustanovil Narodni svet za Slovenijo – z namenom oblikovanja slovenskega avtonomnega ozemlja pod nadzorom enega samega okupatorja. Z Nemci in Italijani se je pogajal za ohranitev upravno-politične celovitosti slovenskega ozemlja. Ko so Italijani prevzeli naše ozemlje, so ustanovili posvetovalno telo (Sosvet), ki naj bi sodelovalo pri urejanju življenja našega prebivalstva in vanj imenovali Natlačena. Ta je zaradi nestrinjanja z dejanji italijanske oblasti iz Sosveta kmalu izstopil.
Po teh dogodkih se je umaknil iz javnega življenja. Začel je dobivati tudi grožnje o likvidaciji. Uresničile so se, ko se je 13. oktobra 1942 na njegovem domu pojavil moški, oblečen v duhovnika in ga ustrelil. Pokopan je bil na pokopališču na današnjih Žalah, a je bil kasneje njegov grob uničen.
Kovač, M. Ban dr. Marko Natlačen: ob stodvajsetletnici rojstva (1886–1942). Mohorjev koledar, 2006, str. 167–172.
Kovač, M. Življenjska pot dr. Marka Natlačena. V: Marko Natlačen (1886–1942): v zgodovinskem dogajanju, 2012, str. 15–34.
Primorski slovenski biografski leksikon: 10. snopič. Gorica: Goriška Mohorjeva družba, 1984, str. 496–497.
Stiplovšek, M. Vodilni funkcionar samouprave Ljubljanske oblasti (1927–1929) in Dravske banovine (1935–1941). V: Marko Natlačen (1886–1942): v zgodovinskem dogajanju, 2012, str. 67–88.